神経疾患の原因解明へ新たな手がかり

哺乳類の脳では、神経機能を支える、全⻑が100キロ塩基長（kb）を超える巨大な遺伝子群が数多く働いています。しかし、これらの「超長鎖遺伝子」がどのように正確に発現しているのかは、長年にわたり大きな謎でした。愛媛大学大学院医学系研究科の細川元靖助教・武内章英教授らの研究グループは、同医学系研究科の川上良介准教授・今村健志教授、理化学研究所生命医科学研究センターの今見考志ユニットリーダー、京都大学医学系研究科の黒澤凌博士・萩原正敏特任教授らとの共同研究により、RNAを足場として形成される新たな核内構造を発見し、この構造が神経機能を支える超長鎖遺伝子群の発現を統合的に制御する新たな仕組みであることを明らかにしました。さらに、この仕組みの破綻が自閉スペクトラム症（ASD）や筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経疾患の発症に関与する可能性を示しました。本研究成果は、高等生物において超長鎖遺伝子がどのようにして正確に読み出されるのかという長年の謎に迫るとともに、原因不明の神経難病や精神疾患の病態解明、さらに新たな治療法開発につながることが期待される成果です。

研究成果のポイント

• SFPQは液-液相分離（LLPS）により核内に膜のない構造を形成する
  SFPQは、分子が自発的に集まり、膜を持たない構造を形成する「液-液相分離（LLPS）」という現象によって、核内にコンデンセート（凝集体）を形成していることが分かりました。
• RNAを足場とした新たな核内構造を発見
  超解像顕微鏡観察技術を用いた解析により、SFPQは長鎖RNAを足場として、メッシュ状コンデンセートと呼ばれる網目状の核内構造を形成することを発見しました。
• 超長鎖遺伝子の発現にコンデンセートの構造が重要
  SFPQコンデンセートが形成できなくなると、超長鎖遺伝子の転写伸長やRNAスプライシングが障害され、超長鎖遺伝子の発現が選択的に低下することが分かりました。
• 超長鎖遺伝子を制御する統合的な遺伝子発現制御複合体を同定
  近接依存性分子標識技術（BioID）と質量分析技術を組み合わせることで、SFPQコンデンセート内には、超長鎖遺伝子の発現を制御する多数のタンパク質が集積していることを明らかにしました。これにより、クロマチン制御、転写、RNAプロセシングを担う統合的な遺伝子発現制御複合体が形成されることが分かりました。
• 「転写伸長コンデンセート」という新概念を提唱
  SFPQコンデンセートには、クロマチン制御因子、RNAポリメラーゼII、転写伸長因子、スプライシング制御因子などが集積していました。これらの結果から、本研究は、これまで概念として提唱されてきた「転写伸長コンデンセート（transcriptional elongation condensate）」の分子実体を明らかにし、超長鎖遺伝子発現を支える新たな核内制御機構を示しました。
• 神経疾患との関連
  本研究では、SFPQコンデンセートに自閉スペクトラム症（ASD）関連遺伝子産物が多数集積しており、この制御機構の破綻が神経疾患の発症に関与する可能性が示されました。
  SFPQは筋萎縮性側索硬化症（ALS）との関連が報告されているRNA結合タンパク質であり、ALSではSFPQをはじめとするRNA結合タンパク質の異常が数多く報告されています。本研究は、RNA結合タンパク質異常が、超長鎖遺伝子発現異常 (Long gene transcriptopathy)や転写伸長コンデンセートの破綻を介して神経疾患を引き起こす可能性を示すものであり、神経発達症や神経変性疾患に共通する新たな分子病態の理解や治療標的の開発につながることが期待されます。

論文情報

• 掲載誌：Cell Chemical Biology
• タイトル：RNA-Dependent SFPQ Condensates Coordinate Multidimensional Regulation of Extra-Long Neuronal Genes
• 和訳題名：RNAを足場とする核内コンデンセートが神経超長鎖遺伝子発現を統合的に制御 する仕組みを解明－神経疾患につながる新たな分子機構を示唆－
• 著者：Motoyasu Hosokawa, Ryosuke Kawakami, Koshi Imami, Ryo Kurosawa,
• Takuya Yoshizawa, Yasushi Ishihama, Takeshi Imamura, Masatoshi Hagiwara, Akihide Takeuchi^＊
• *責任著者：愛媛大学大学院医学系研究科　生体構造医学講座　教授　武内　章英
• DOI：10.1016/j.chembiol.2026.06.004